Diagnose

MIKROSKOPISCHE BEFUNDE UND KLINISCHER VERLAUF
Die Hämatoxylin- und Eosin-Färbung (HE) zeigte ein subepidermales Blasenmuster, Hyperplasie der Kollagenfasern in der oberflächlichen Dermis und einige wenige Entzündungszellen, die um die dermale Papille herum infiltrierten. Die direkte Immunfluoreszenz (DIF) und die Salz-Spalt-Haut-DIF (salt-split skin-DIF, sss-DIF) waren negativ für IgG, IgA, IgM und C3 (nicht gezeigt). Mittels TEM wurden verringerte oder fehlende Verankerungsfibrillen unter der Lamina densa der Basalmembranzone (BMZ) der Haut beobachtet. So wurde eine dominante dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB) diagnostiziert. Entsprechend dem Wunsch der Patientin und aufgrund der gutartigen Manifestation wurde keine Behandlung durchgeführt.

DISKUSSION
Dystrophe Epidermolysis bullosa ist eine seltene erbliche bullöse Dermatose, die durch Mutationen im Gen für die Alpha-1-Kette des Typ-VII-Kollagens (type VII collagen, C7), COL7A1, hervorgerufen wird. Diese Mutationen führen zu defektem C7, reduzierten Verankerungsfibrillen (AFs) und verursachen phänotypisch subepidermale Blasenbildung in der Ebene unterhalb der Lamina densa bei leichten Traumata. (1) Sie kann als rezessives oder dominantes Merkmal vererbt werden oder de novo entstehen; die Prävalenz der dominanten DEB (DDEB) liegt in den USA bei 2,5/1.000.000 Lebendgeburten, die der rezessiven DEB (RDEB) bei 3,05/1.000.000. (2) Die typischen Symptome der DEB sind ausgedehnte schmerzhafte Blasenbildung, Epithelfibrose und Milien, die vor allem in Bereichen hoher mechanischer Spannung oder Reibung auftreten (Knie, Füße, Ellenbogen, Hände und allgemeine Schleimhäute). Diese Läsionen führen zu Narbenbildung, Ösophagus und Urogenitalstrikturen und Fäustlings-Anomalie, begleitet von einer Prädisposition für Unterernährung, Anämie, Infektionen und Plattenepithelkarzinome. (3)
Die Patientin hatte eine Familienanamnese mit autosomal-dominantem Erbgang mit identischen klinischen Symptomen und genetischer Suszeptibilität. Bei RDEB befinden sich Glycin-Substitutionsmutationen oder Missense-Mutationen nur in einem Allel, was hauptsächlich zu einer Funktionsstörung von C7 führt. Im Gegensatz dazu führen bei DDEB Mutationen, die zu vorzeitigen Terminationscodons in beiden Allelen führen, zum vollständigen Fehlen oder zur Verkürzung der Verankerungsfibrillen. (3,4) Daher ist die Blasenbildung der Haut bei DDEB im Vergleich zu RDEB begrenzter, was auch den klinischen Symptomen unserer Patientin entspricht. Die klinischen Manifestationen von DDEB sind sehr unterschiedlich. (5) Unsere Patientin stellte sich mit herpetiformen Blasen auf dem Rücken und hinter den Ohren vor, jedoch ohne Beteiligung der typischen prädisponierenden Bereiche oder der Schleimhäute.
Dieses klinische Bild ist sehr ungewöhnlich.Morphologisch umfasst die Differentialdiagnose ein Spektrum von autoimmunen blasenbildenden Hauterkrankungen (Pemphigus, Pemphigoid, Epidermolysis bullosa acquisita), Miliaria profunda, Milien, hypertrophe Narben, disseminierter Herpes simplex und kolloidales Pseudomilium.
Neben den üblichen klinischen Anzeichen wird die DEB in erster Linie durch Immunfluoreszenz-Antigen-Mapping (IFM), TEM und Identifizierung der ursächlichen COL7A1-Mutation diagnostiziert. Bei der konventionellen HE-Untersuchung mit einem Lichtmikroskop zeigt die EB ein subepidermales Blasenmuster, während die ultrastrukturelle Ebene der Blase oder der Spaltung in der BMZ mit Hilfe der TEM genauer identifiziert werden kann. (3)
Dies hilft bei der Klassifikationsdiagnose und bietet einewesentliche morphologische Unterstützung für den anschließenden Nachweis von Genmutationen. Darüber hinaus machen die geringeren Kosten des genetischen Screenings die Gentechnologie geeigneter und zuverlässiger für pränatale und neonatale Diagnosen und die EB-Typisierung.
Derzeit gibt es keine allgemein wirksamen Behandlungsmethoden für DEB, und die wesentlichen Behandlungen sind symptomatisch. Neben Steroiden und Cyclosporin gibt es weitere klinische Behandlungen wie Dupilumab, Baricitinib, Cannabinoid und Kallikreine (eine Familie epidermaler sezernierter Proteasen). Diese können Schmerzen oder Juckreiz bei Patienten lindern und Wunden verkleinern. (6-9) Bestimmte Therapien, die auf die Wiederherstellung der C7-Funktion in DEB-Wunden abzielen, wurden in klinischen Studien mit starken biologischen Wirkungen (definiert als
≥ 50% Wundverschluss) getestet: darunter die modifizierte HSV-1-vermittelte COL7A1-Gentherapie (ClinicalTrials. gov-Nummer, NCT04491604), die Transplantation von COL7A1-exprimierenden autologen Keratinozyten (NCT04227106) oder Fibroblasten (NCT04213261), die topische Verabreichung eines Antisense-Oligonukleotids, das auf die prä-mRNA vonCOL7A1 abzielt (NCT03605069), und die intravenöse Verabreichung von rekombinantem C7 (NCT03752905). (1,10)
Obwohl die langfristige Persistenz und die Folgen der Immunogenität in einer größeren Patientenkohorte noch weiter untersucht werden müssen, hat die Gentherapie neue Hoffnung auf eine bessere Versorgung der Patienten geweckt.

FINANZIERUNG
Die Studie wurde finanziert durch (1) Chinese Universities Industry-University-Research Innovation Fund-New Generation Information Technology Innovation Project, Grant/Award
Number: 2021ITA06015 und (2) Foundation of Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Grant/Award Number: LCYJ2021B009.

Interessenkonflikt
Keiner.