Diagnose

DISKUSSION

Das klinische Erscheinungsbild mit silbergrauen Haaren, neurologischen Auffälligkeiten und normalen Blutausstrichen legte die Diagnose des Griscelli-Syndroms Typ 1 (GS1) nahe. Die Entwicklung eines hämophagozytischen Syndroms deutete jedoch auf GS2 hin. (1) Die genetische Analyse ergab eine homozygote RAB27A-Deletion von 2 kb und bestätigte damit GS2. Beide Eltern waren heterozygot für die RAB27A-Deletion an der gleichen Stelle. Das Griscelli-Syndromist eine seltene autosomal-rezessive Krankheit, die erstmals 1978 beschrieben wurde. Bisher ist bekannt, dass Mutationen in den Genen MYO5A, RAB27A und MLPH für die unterschiedlichen Erscheinungsformen der Typen 1, 2 beziehungsweise 3 verantwortlich sind. (1)
Allen drei Typen sind eine gräuliche Haarfärbung und Hypopigmentierung der Haut gemeinsam, wobei bei GS1 zusätzlich eine primäre neurologische Störung und bei GS2 eine variable Immunschwäche zu beobachten ist. Bei GS3 liegt keine systemische Beteiligung vor. (1) Die drei Subtypen weisen das gleiche mikroskopische Muster des Haarschafts auf, mit unregelmäßigen Melaninclustern, die überall verstreut sind, wie bei unserem Patienten. (2)
Neurologische Symptome bei GS1 beginnen in der Regel in der frühen Kindheit, und häufig treten Hypotonie, Ataxie und kognitive Beeinträchtigungen auf. (1) Der primäre Immundefekt bei GS2 ist auf eine verminderte Aktivität der zytotoxischen T-Zellen und der natürlichen Killerzellen zurückzuführen, was zur Anfälligkeit für Infektionen führt. (3)
Schließlich erreichen die Patienten eine fatale akzelerierte Phase mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH). Diese Phase geht in der Regel mit Fieber, Hepatosplenomegalie und Panzytopenie einher. (3)
Bei Patienten mit GS2 können verschiedene neurologische Manifestationen (Krampfanfälle, Hörverlust, Seh- oder Sprachstörungen) auftreten, die eine Differenzialdiagnose mit GS1 erschweren. Im Gegensatz zu diesem Subtyp sind sie bei GS2 jedoch sekundär auf eine zelluläre Infiltration des Gehirns zurückzuführen. (1)

Klinische Fälle mit silbrigem Haar umfassen klassischerweise drei diagnostische Möglichkeiten: Chediak-Higashi-Syndrom (CHS), GS und Elejalde-Syndrom (ES). Alle werden autosomal rezessiv vererbt und weisen ähnliche Hautveränderungen auf: silbrig-graues Haar und helle Haut, gefolgt von dauerhafter Bräunung der Haut nach Sonnenexposition. (1)
Das Chediak-Higashi-Syndrom ist sekundär auf Mutationen im LYST-Gen zurückzuführen und verursacht eine Immunschwäche durch zelluläre Immundysfunktion, manchmal mit Hepatosplenomegalie, neurologischen Funktionsstörungen und dem Risiko der Entwicklung einer HLH. Die neurologische Beteiligung bei CHS ist ebenfalls sekundär zu HLH. Ein charakteristisches Merkmal von CHS sind Riesenleukozyten-Lysosomen, die in Blutausstrichen leicht zu erkennen sind. Im Gegensatz zu GS sind in der Lichtmikroskopie kleine Melaninkörnchen zu erkennen, die gleichmäßig über den Haarschaft verteilt sind. (2,4,5)
Das Elejalde-Syndrom wird derzeit als Teil des klinischen Spektrums von GS1 angesehen. (1,2,4,6) Die hämophagozytische Lymphohistiozytose ist durch polyklonale Vermehrung von CD8+ T-Lymphozyten und lymphozytäre Infiltration viszeralen Gewebes gekennzeichnet, die zu Makrophagenaktivierung (Hämophagozytose) sowie zur Freisetzung verschiedener Zytokine wie Interferon γ, Interleukine und TNF-α führt. Diese halten die Makrophagenaktivierung aufrecht und führen zu fortschreitender Verschlechterung der Funktion des zentralen Nervensystems und anderer Organe. (7)

Bemerkenswerterweise hatte unser Patient keine vorangegangenen schweren Infektionen, so dass der Verdacht bestand, dass es sich bei diesen Fieberschüben um wiederkehrende, selbstbegrenzte Episoden von Hämophagozytose handelte, die zu einer Beteiligung des ZNS führten. Bislang wurden weniger als 30 Fälle von GS2 veröffentlicht, und Café-au-lait-Flecken wurden nur in einem Fall mit einer anderen Mutation im RAB27AGen (pathogene Variante p.R82C) gemeldet. (8,9)
Hier stellen wir einen neuen Fall von GS2 mit einer nicht beschriebenen RAB27-Deletion vor. Die Mutation wurde als pathogen angesehen, da sie sich in einem Kandidatengen befand, rezessiv vererbt wurde und eine Exon-Deletion beinhaltet,die mit einem verkürzten Protein korreliert, das letztendlich eine Protein-Dysfunktion verursacht. In anderen früheren Berichten wurde die Deletion von Exon 4 und 5 bereits mit GS2 in Verbindung gebracht. (1,10)
Der Patient erhielt vor sechs Monaten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation mit Nabelschnurblut eines nicht verwandten Spenders und ist bis heute stabil.
Bei Patienten mit silbernem Haar sind eine ausführliche Anamnese und klinische Untersuchung, ein Abstrich des peripheren Blutes und die mikroskopische Untersuchung des Haarschafts von entscheidender Bedeutung für eine korrekte Differenzialdiagnose. Eine genaue Diagnose ist notwendig, um die lebensbedrohlichen Komplikationen von GS2 und CHS zu vermeiden und eine frühzeitige Knochenmarktransplantation zu ermöglichen.

Interessenkonflikt
Keiner.