Diagnose

Verlauf und Therapie
Die Patientin wurde mit Prednisolon 1 mg/kg Körpergewicht, Antihistaminika, nicht haftenden Wundauflagen in Kombination mit potenten topischen Glukokortikoiden und Tränenersatzmitteln behandelt. Nach sechs Tagen wurde sie mit deutlich gebessertem Haut- und Schleimhautbefund aus der stationären Behandlung entlassen. Die adjuvante Therapie mit Nivolumab wurde pausiert und die Glukokortikoidtherapie über sechs Wochen stetig reduziert. Eine Woche nach vollständigem Absetzen kam es zu einem Rückfall mit Auftreten neuer Hautläsionen. In der wiederholten DIF konnte nun bei Nachweis spärlicher linearer Ablagerungen von IgG und C3 entlang der Basalmembran ein bullöses Pemphigoid (BP) diagnostiziert werden. Die ELISA für BP180/230 verblieb negativ, allerdings konnten zirkulierende IgG-Antikörper gegen BP180 via Immunoblot nachgewiesen werden.

Diskussion
Da Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) mittlerweile zur Behandlung verschiedener Tumoren (beispielsweise Melanom, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom) eingesetzt werden, ist die Kenntnis über mögliche induzierte Hautläsionen wichtig. Kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten bei einem großen Prozentsatz der behandelten Patienten auf [1]. Ein makulopapulöses Exanthem ist die häufigste Nebenwirkung, schwere kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen und bullöse Autoimmundermatosen werden in der Literatur jedoch wiederholt beschrieben [2–7]. Das Spektrum von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/ toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) als schwerste Form kutaner Arzneimittelreaktionen wird durch eine Überstimulation autoreaktiver T-Zellen ausgelöst und ist mit bestimmten HLA (human leukocyte antigen)-Phänotypen assoziiert. Das BP wird dagegen durch zirkulierende Antikörper gegen Komponenten der Hemidesmosomen ausgelöst. Es ist unklar, welche Patienten ein größeres Risiko für schwere Hautreaktionen unter ICI haben. Im Falle einer BP-Induktion ist davon auszugehen, dass die Ausbildung von Autoantikörpern nach initialer Enthemmung der zellulären Immunreaktion durch ICI einige Zeit benötigt. Der Fall zeigt daher eine diagnostische Lücke: Aufgrund der negativen DIF vermuteten wir zuerst eine parainfektiöse toxische antiepitheliale Reaktion im Sinne eines SJS auf Nivolumab. Wir gehen aber in Zusammenschau der Befunde nun von einem atypischen BP in einer frühen Phase der Autoimmunreaktion vor Ausbildung detektierbarer Antikörper aus. Die immunfluoreszenzoptischen Untersuchungen als Goldstandard in der Unterscheidung der Erkrankungen können trügerisch sein und sollten im Zweifel wiederholt werden. Der klinische Verlauf in diesem Fall unterscheidet sich von klassischen BP, die sich durch pralle Blasenbildung und fehlende Beteiligung der Mundschleimhaut auszeichnen.
Die erste Nivolumab-Gabe erfolgte vier Wochen vor Krankheitsbeginn, dies entspricht der typischen Latenzphase für die Ausbildung von Arzneimittelreaktionen, allerdings können BP im Rahmen einer Therapie mit ICI auch erst nach Monaten auftreten [8, 9]. Es wurden Therapiealgorithmen für die Behandlung immunvermittelter unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorgeschlagen [10]. Da sowohl TEN wie auch BP potenziell lebensbedrohliche Erkrankungen sind, ist eine unmittelbare therapeutische Intervention unerlässlich. Latenzphasen und eine ungewöhnliche zeitliche Dynamik inflammatorischer Prozesse sind ein Phänomen unter ICI, das sich nicht auf kutane immunvermittelte Reaktionen beschränkt [11].
Da bei der Patientin keine BRAF-Mutation vorliegt und das Risiko eines Progresses im Stadium IIID sehr hoch ist, könnte eine erneute Therapie mit ICI zukünftig alternativlos sein. Ob ein Wechsel auf einen anderen PD1-Inhibitor wie Pembrolizumab oder einen anderen ICI wie Ipilimumab hilfreich wäre, ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar.

Interessenkonflikt
Keiner.